David Reich最近的一期播客访谈
哈佛古 DNA 专家 David Reich 团队的最新研究发现，过去一万八千年里，自然选择远没有我们以为的那么"安静"。
基因组里到处都在被自然选择拉扯，而最剧烈的变化集中在一个出人意料的时间段：青铜时代（大约 5000 到 2000 年前）。
古 DNA 领域从十六七年前起步，在人类迁徙史方面成果丰硕，但在"生物学变化"这个方向上一直没什么突破。
原因很简单：样本量不够。
一个人的 DNA 能告诉你很多关于历史的信息，因为你的基因组里浓缩了成千上万祖先的信息。
但如果你想追踪某个具体基因变体的频率随时间怎么变化，一个人只能给你一两个数据点。
你需要非常非常多的人。
Reich 的实验室这些年一直在做一件事：把古 DNA 的生产"工业化"，让它更便宜、更高质量、更大规模。
他们新报告了大约 10000 个古代个体的数据，加上已有的，总共约 16000 个分布在过去一万八千年间的古人样本。
有了这个数据量，加上一套全新的统计方法（后面会讲），他们终于能看清自然选择的真实面貌了。
过去几十年，人类进化领域的主流看法是：自然选择在最近几十万年里基本处于休眠状态。
支撑这个观点的证据看起来很扎实。
比如你拿欧洲人和东亚人比较，这两个群体大约在四五万年前从同一个祖先群体分化出来。
如果自然选择很活跃，你应该能看到某些基因变体在两个群体之间有 100% 的频率差异，也就是一边全有、一边全无。
但实际上，几乎没有这样的变体。
频率差异没有超出随机漂变能解释的范围。
所以大家觉得：也许几十万年前人类就到了某种"最优状态"，之后就没什么大的方向性选择了。
Reich 团队的分析彻底颠覆了这个图景。
他们在 1000 万个 DNA 位点上追踪频率变化，发现 98% 的频率变化确实来自迁徙和遗传漂变，只有 2% 来自方向性自然选择。
听起来 2% 很少，对吧？
但就是这 2%，已经足以产生惊人的效果。他们发现：
至少 479 个位点有 99% 的置信度确认处于自然选择之下
约 3800 个位点有 50% 以上的置信度
如果把阈值降到 25%，会有数万个位点，其中很多也是真实的
用 Reich 的原话说：基因组在自然选择的作用下"振动"着。
几乎每一个 DNA 位点都和某个正在被自然选择拖拽的位点相关联。
自然选择不是安静的，它无处不在。
两个原因可以调和新旧观点。
第一，我们正处在一个自然选择加速的时期。
至少在欧洲和中东，过去 5000 年的选择强度明显高于之前的 5000 年。
所以用四五万年的时间尺度去看欧洲人和东亚人的差异，会低估最近几千年发生的事情。
第二，很多选择是"来回拉扯"的。
某个基因变体可能先被选择上升，然后又被选择下降。
在长时间尺度上，这些来回抵消了，看起来就像什么都没发生。
但如果你能看到中间过程，就会发现选择一直在剧烈运作。
这是整个研究最让人意外的发现。
我们通常认为，人类历史上最大的生活方式转变是新石器革命，也就是从狩猎采集转向农业，发生在大约一万到一万两千年前。
但基因数据讲的是另一个故事。
基因组对青铜时代（约 5000 到 2000 年前）的反应，远比对农业起源的反应强烈得多。
这个时期发生了什么？
人口密度急剧上升，人们越来越密集地和家畜生活在一起，疾病在人和动物之间、人和人之间大规模传播。
城市化、技术密集使用、社会组织复杂化，全部在这个时期加速。
Reich 的解释是：
这些人的祖先不过一万年前还是狩猎采集者。
你把一套为狩猎采集优化的基因组，扔进农业化、城市化、高人口密度的环境里，就产生了巨大的"进化错配"。
基因组必须剧烈调整来适应这个全新的世界。
我们以为大转折是开始种地，但生物学的读数告诉我们，真正的大转折发生在 5000 年前。
在所有被分析的性状类别中，免疫相关性状的选择信号最强，富集程度达到四到五倍。
这完全说得通：青铜时代人口密集、与动物密切接触，传染病压力空前巨大。
一个典型案例是TYK2 基因变体，它是严重结核病的主要风险因子。
这个变体在大约 8000 到 6000 年前频率飙升到 9% 到 10%，然后在最近 3000 年又急剧下降。
可能的解释：在结核病成为流行病之前，这个变体可能保护人们免受其他疾病侵害。但当结核病在 2000 到 3000 年前变得普遍后，它的坏处远大于好处，于是被强力选择淘汰。
选择方向的逆转，这本身就是一个非常有趣的现象。
研究发现，过去一万年里，与肥胖、体脂、腰臀比、二型糖尿病相关的基因变体组合在持续被选择降低，效应量大约是现代变异尺度上的一个标准差。
这和"节俭基因假说"吻合：狩猎采集者需要在猎获丰富时快速储存脂肪，以度过下一次食物匮乏。
但进入农业社会后，食物供应相对稳定，储存脂肪的需求降低了。
有人可能会说，农业社会其实饥荒更频繁，狩猎采集者的饮食反而更多样稳定。
但 Reich 指出了一个关键的时间尺度问题：狩猎采集者的"丰歉交替"是以天或周为单位的，猎到大猎物就暴食，然后可能好几天没肉吃。而农业社会的饥荒可能每三五年一次。你上次打猎积累的脂肪，不可能帮你撑过三年后的饥荒。自然选择作用的时间尺度不同。
一个有趣的推论：欧洲人在基因层面上比一些其他群体（如非裔美国人、美洲原住民）更受保护，不容易得二型糖尿病。
可能正是因为他们暴露在农业环境中的时间更长，经历了更多轮这方面的选择。
欧洲人在过去一万年里肤色持续变浅，这在数据中清晰可见。
而最强的去色素化选择发生在大约 4000 到 2000 年前，之后就弱多了。
又是青铜时代。
表面上看，行为和精神类性状的选择信号几乎检测不到。
但这不代表没有选择。
原因在于：免疫性状通常由少数强效基因控制，而行为性状由大量微弱效应的基因共同塑造。
当你只看最强的选择信号时，你能很好地捕捉免疫性状，但会漏掉行为性状。
Reich 团队用其他分析方法证明了行为性状确实也在被选择，只是统计功效不够，无法在单个位点层面检测到。
这是整个访谈中最引人深思的部分。
研究发现，在现代英国白人中预测智商测试表现的那组基因变体，在过去一万年里经历了强烈的方向性选择，效应量约为一个标准差。
但这里有很多需要小心理解的地方。
当他们用一个 2000 年的滑动窗口去分析时，发现：
5000 到 2000 年前（青铜时代到铁器时代），选择强度最大，达到两个标准差
最近 2000 年，几乎没有任何自然选择的证据
这完全违反直觉。
你可能以为工业化时代、知识经济时代，对智力的选择压力应该最大。但数据说的恰恰相反。
Reich 反复强调，我们需要非常谨慎地理解这个结果。
"受教育年限"这个性状在基因层面上和很多看似不相关的东西高度相关：
女性首次生育年龄
肥胖程度
步行速度
家庭财富
如果你在统计上控制了"女性首次生育年龄"，受教育年限的所有选择信号就消失了。
所以，被选择的可能根本不是"聪明"本身，而是某种更底层的东西。
也许是执行功能，也许是延迟满足的倾向，也许是一种在"多生孩子少投入"和"少生孩子多投入"之间切换的生殖策略。
在冰岛，过去一百年里，这组基因变体的频率在下降，下降了约 0.1 个标准差。
一种解释是：在食物充裕的现代冰岛，"多生少投入"策略更有利于基因传播。
为了确认这不是统计伪影，他们做了一个巧妙的验证：拿中国人群中预测受教育年限的基因变体效应量，去和欧洲古 DNA 中这些变体的历史轨迹做相关分析。
这两个群体在过去几万年里基本完全隔绝。
如果欧洲古 DNA 的轨迹和中国现代人的受教育年限效应量之间有相关性，那就不可能是偶然。
结果：五到六个标准差的相关性。
和用欧洲人自己的数据做出来的效果一样强。
这说明，不管这个被选择的东西到底叫什么，它在不同人群中都以类似的方式影响着类似的表型。
数据显示，欧洲狩猎采集者的"智力预测多基因评分"比现代均值低三个标准差。
这个数字看起来很夸张，但需要理解几点：
第一，这主要是迁徙造成的，不是选择。
当农民从中东迁入欧洲时，他们带来了完全不同的基因频率组合，一下子把这个评分拉到了均值附近。
然后草原牧民（颜那亚人）进来，又把它拉低了一些。
这些巨大的波动反映的是不同群体本来就有不同的基因频率"设定点"，和自然选择无关。
第二，这个评分在古代的含义完全不同。
古代没有智商测试，没有学校，没有"家庭财富"这个概念。
这组基因变体在古代环境中的表现可能和现代完全不同。
第三，这引出了一个深刻的问题： 如果智力（或者说，我们今天用智商测试衡量的那个东西）对狩猎采集者真的那么重要，为什么它没有在旧石器时代就被选择到很高的水平？
Reich 的回答很坦诚：我们生活在一个对这个特定性状异常重视的时代。
如果你去读希伯来圣经或荷马史诗，"聪明"根本不是被推崇的品质。
被推崇的是力量、勇气、虔诚、美貌。
而讽刺的是，圣经写作的那个时期，恰恰是智力选择最强的时期。
也许这些复杂性状之所以没有一路被推向极端，是因为在不同环境下，光谱两端 都有各自的优势。
多生孩子少投入，还是少生孩子多投入？焦虑敏感在萨满传统中也许是优势，在其他环境中则是劣势。
这些性状不是简单的"越高越好"，而是在不同条件下来回摆动。
精神分裂症和双相障碍的风险基因变体，大多数确实是有害的，频率低、效应小。
但 Reich 提出了一个有趣的思路：
也许我们看到的不是"精神分裂症被选择"，而是某个性状光谱在被选择。
这个光谱的一端是临床意义上的精神疾病，另一端可能是想象力、创造力、对超自然体验的敏感性。
在某些文化背景下，比如重视异象和通灵的宗教传统中，这个光谱的"亚临床"端可能是有利的。
在另一些环境中则相反。
Reich 甚至提到了 Julian Jaynes 那本著名的《二分心智的崩塌》，书中认为直到荷马时代，人类普遍处于一种类似精神分裂的状态，真的认为神是在和自己对话的真实存在。
即使在今天，很多宗教社区仍然高度重视"与神交流""看到异象"的能力。
Reich 在 2014 年的一项研究中，分析了约 30000 名非裔美国人的基因组。
他们大约有 80% 的西非血统和 20% 的欧洲血统。
如果自然选择在过去 200 到 300 年间（从奴隶制到全新环境）发挥了作用，你应该能看到某些基因位点的非洲血统比例显著偏离 80%。
结果：没有任何位点显著偏离预期。
可能的解释很简单：时间太短了。大约只有五代人。即使每代有 2% 的选择系数，累积效应也只有 10% 左右，统计上检测不到。
但青铜时代不是 300 年，是 3000 年。复利的力量在这里体现得淋漓尽致。
足够的时间让微弱的选择信号累积成可观的效果。
这是访谈中最让人困惑的问题之一。
我们知道，大约五万到七万年前走出非洲的那个共同祖先群体，已经具备了发展农业所需的全部遗传"原材料"。
他们的后代分散到美洲、新几内亚、东亚、欧洲、西非各地，后来都独立或半独立地发展出了农业。
但没有任何群体在一万两千年前之前发展出农业。
这意味着遗传条件早就具备了，但有个"导火索"迟迟没有点燃，然后在全球多个地方几乎同时点燃了。
Reich 说，他每次遇到气候学家和考古学家都会问这个问题。
得到的回答是：我们确实生活在一个在两百万年尺度上极其罕见的气候时期。
大约一万两千年前，地球不仅变暖了，更关键的是进入了一个气候稳定期。
从湖底沉积物的同位素数据来看，年际、十年际、百年际的温度波动都比之前小得多。
在这个稳定期到来之后，多个彼此完全隔绝的群体几乎同时转向了农业。
新大陆的人在驯化玉米，旧大陆的人在种谷物，环境完全不同，但时间窗口惊人地一致。
这是一个我们习以为常但其实极其有趣的观察结果。
访谈的最后一部分，Reich 分享了他正在思考的一个大胆假说。
这部分是录制结束后他在白板上自发讲解的，被主持人用手机录了下来。
目前的标准模型是这样的：
丹尼索瓦人和尼安德特人是"姐妹群体"，大约五六十万年前从共同祖先分化
这个共同祖先大约七八十万年前和现代人类的祖先分化
大约二三十万年前，有一次现代人类向尼安德特人的基因渗入，贡献了约 5% 的 DNA
全基因组数据支持"丹尼索瓦人和尼安德特人更近"这个结论。
但有很多东西把尼安德特人和现代人类联系在一起，而不是和丹尼索瓦人：
中石器时代的石器技术（勒瓦娄哇技术）：尼安德特人和现代人类共享，东亚没有
线粒体 DNA：尼安德特人和现代人类聚在一起
Y 染色体：尼安德特人和现代人类聚在一起
出现时间：解剖学意义上的现代人和可辨认的尼安德特人都出现在大约二三十万年前
Reich 提出的模型是这样的：
大约二三十万年前，在高加索或东北非洲某个地方，有一个群体发明了中石器时代技术（勒瓦娄哇技术）。
这个群体向两个方向扩张：
向北进入欧洲： 他们遇到了当地的古人类（丹尼索瓦人的近亲）。在扩张的波前，先锋者不断与当地人通婚。因为当地人数量远多于先锋者，到扩张结束时，他们的基因组已经被当地基因"淹没"了 95%。但他们保留了自己的文化（石器技术）和母系或父系传承线。
这就是尼安德特人的起源。 基因组上 95% 是古人类，但文化上是"现代的"。
向南进入非洲： 他们遇到了更加古老的非洲古人类群体（分化时间约 150 万年）。
因为遗传距离更远，生物学不兼容性更强，基因渗入只有约 20%。
这就是解剖学意义上的现代人类的起源。
如果这个扩张群体是母系社会（文化和身份沿母系传承），那么当他们吸纳当地男性时，孩子跟随母亲的文化和线粒体 DNA。
这自然解释了为什么线粒体 DNA 保留了"现代人类"的版本。
Y 染色体的保留则可能需要额外的解释，比如社会选择：如果你的父亲是古人类，你在与当地女性的竞争中可能处于劣势，导致古人类 Y 染色体逐渐被淘汰。
西班牙有一个叫"骨坑"（Sima de los Huesos）的遗址，距今三四十万年。
那里的古人类核基因组看起来像尼安德特人，但线粒体 DNA 和 Y 染色体看起来像丹尼索瓦人。
这完美符合 Reich 的模型：骨坑的人代表的是被替换之前的状态。
后来，携带现代人类线粒体 DNA 和 Y 染色体的扩张群体到来，替换了这些遗传标记，但保留了大部分古人类基因组。
Reich 把目前的标准模型比作托勒密的地心说。
每次新数据出来和标准模型矛盾，大家就加一个"本轮"来修补：这里加一次混血事件，那里加一次自然选择，让模型勉强能用。
但也许我们需要的是一个"日心说"式的范式转换。
Reich 的模型更简洁，能解释更多现象，而且并不比现有模型更复杂。
他很坦诚地说：这个模型很可能是错的。但它比我们目前写下来的模型更合理。
最核心的变化是数据量。
他们新增了约 10000 个古代个体的基因组数据，总数据集达到约 16000 个古人加上约 6000 个现代人。
这个数据量的飞跃来自几个技术进步：
测序成本暴跌：从 2000 年代末到现在，下降了百万倍以上
溶液捕获富集技术：古代骨骼中的 DNA 通常只有不到 1% 是人类的，其余 99% 是死后入侵的细菌和真菌。他们用人工合成的 DNA 片段作为"鱼钩"，专门钓出基因组中有信息量的 100 多万个位点，让测序效率大幅提升
流程的机器人化和工业化：仅 Reich 的实验室每年就能产出 5000 多个个体的基因组数据
传统方法是直接比较古代人和现代人的等位基因频率差异，看哪些差异大到不能用偶然解释。
这种方法在 2015 年找到了 12 个位点，到 2024 年也只找到了 21 个。
进步缓慢，让人怀疑是不是已经到了天花板。
Reich 团队用了一个完全不同的思路。
他们把整个数据集想象成一个"群岛"：在不同的时间和空间中，有很多相对隔离的小群体。
比如 4000 到 3500 年前的不列颠有一小群人，匈牙利有一小群人，意大利有一小群人。
在每个小群体内部，血统相对稳定，没有被大规模迁徙打乱。
在每个这样的"小实验"中，他们观察某个基因变体的频率是否在同一个方向上微微移动。
如果在所有的时间和空间中，箭头都指向同一个方向，那就是自然选择的信号。
具体来说，他们用 22000 个人之间的遗传亲缘关系来预测每个人在 1000 万个 DNA 位点上的基因型。
然后问：如果我们假设某个位点一直在被同一个方向选择，这个假设能不能比"仅靠亲缘关系"更好地预测数据？
他们找到了一个非常巧妙的验证方法。
英国生物银行（UK Biobank）有约 50 万人的全基因组数据和数百种性状的测量值。
对于 1000 万个 DNA 位点中的每一个，都可以知道它是否和某个性状相关。
随机来看，大约 15% 的位点至少和一个性状相关。
然后他们问：随着我们把选择统计量的阈值往上调（从 1 到 2 到 3 到 4 到 5），被选中的位点中和性状相关的比例会怎么变？
结果：当选择统计量超过 5 时，和性状相关的比例从 15% 飙升到 60% 到 70%，达到一个平台。
这意味着统计量超过 5 的位点，基本上全部是真实的选择信号。
这提供了一个完全独立于传统统计显著性的校准方式。
你不需要纠结 p 值该设多少，直接用外部数据来告诉你"这些发现有多少比例是真的"。
他们还排除了一个重要的混淆因素：背景选择（对新出现的有害突变的持续清除）。
通过在背景选择强度相同的 DNA 区域内重复分析，他们确认了富集模式不变，说明看到的信号确实是方向性适应选择，不是背景选择的伪影。
Reich 在 2016 年的一项研究中发现了一个结果：在现代人类和 5 万年前的人类之间，找不到任何"固定差异"，也就是所有现代人都有、但古人没有（或反过来）的基因变体。
这很重要，因为 5 万到 10 万年前正是所谓"认知革命"发生的时期：最早的大规模具象艺术、珠子项链、洞穴壁画、工具类型快速创新，全部出现在这个时间窗口。
如果这场认知飞跃是由某个关键基因突变驱动的，你应该能看到一个"选择性扫荡"的痕迹，某个位点上所有现代人都共享一个最近的共同祖先。
但遍查整个基因组，最近的全人类共祖时间都在四五十万年前，没有任何位点更近。
这意味着什么？
可能根本不存在一个让人类"变聪明"的关键基因开关。
如果有生物学适应发生，它很可能是多基因的：大量微小的频率变化共同把群体推向一个新的认知设定点，但没有任何单个突变上升到 100% 的频率。
或者，那场认知革命根本就不是基因驱动的，而是纯粹的文化现象。
当你把时间尺度拉到三四十万年前，情况就不同了。在那个时间深度上，确实开始出现所有现代人共享共同祖先的位点。这意味着固定差异开始在这个时间点出现。
而这恰好和中石器时代革命（勒瓦娄哇技术的发明）、解剖学意义上的现代人出现、以及 Reich 假说中那个关键扩张事件的时间吻合。
所以也许我们一直在关注错误的时间节点。学术界花了大量精力讨论 5 万到 10 万年前的"行为现代性"起源，但很多考古学家认为，30 万到 40 万年前的中石器时代革命才是同等重要甚至更重要的事件。
那个时期出现了：
全新的石器制造方式
火的更广泛使用
石材的远距离运输
解剖学意义上的现代人骨骼特征
而从 5 万到 10 万年前的"行为现代性"到 30 万年前的"解剖学现代性"之间，人类其实在做和尼安德特人一样的事情：制造勒瓦娄哇石器，长达 20 万年，并没有表现出明显的优越性。
还有一个反直觉的事实值得单独拿出来说。
你从母亲那里继承的 3 号染色体和从父亲那里继承的 3 号染色体，它们共享共同祖先的典型时间是一两百万年前。
这比现代人类和尼安德特人的分化时间（七八十万年前）还要早。
这意味着，在你基因组的某些位置上，你和一个尼安德特人的亲缘关系，比你和你自己父母中的另一方还要近。
这不是什么奇怪的异常，而是群体遗传学的基本原理。
人类共同祖先群体在几十万年前就已经有很大的遗传多样性了。
我们每个人继承的是这个多样性的不同切片，而尼安德特人继承的是另一些切片。
因为分化时间相对于群体内部变异来说并不算长，所以这种"跨物种比自己更近"的现象是完全正常的。
访谈快结束时，Reich 说了一段非常真诚的话。
他说自己在这个领域的经历，就是反复被数据证明自己的直觉是错的，而且他用了"几乎是创伤性的"这个词来形容这种体验。
尼安德特人混血： 他参与分析尼安德特人基因组时，发现了尼安德特人和非非洲人更近的强烈信号。
他的第一反应是"这一定是错的"，因为之前的分析（包括他自己做的）都显示非非洲人的变异只是非洲变异的一个子集，没有任何混血证据。
他花了好几年试图让这个结果消失，但结果越来越强。
自然选择的强度： 这次的经历完全一样。他们一直相信自然选择在最近几十万年是安静的。
2015 年找到 12 个位点，2024 年别人找到 21 个，看起来确实在逼近天花板。
然后 Ali Akbari 的新方法一下子找到了几百上千个，他们又花了好几年试图证明这是错的，但结果就是不肯消失。
这种"试图推翻自己的发现"的态度，恰恰是好科学的标志。
1。如果智力不是人类进化的主要选择目标，AI 的潜力有多大？
人类的自然选择必须同时兼顾免疫系统、代谢、生殖策略、社会行为等等无数个维度。
智力只是其中一个，而且显然不是优先级最高的那个。
但 AI 的训练过程几乎只优化一个目标：智能。
如果人类基因组中确实有大量未被充分利用的"智力潜力"，那么一个不受其他约束、专注于智能优化的系统，理论上能达到的水平可能远超我们的想象。
2。我们对"重要性状"的判断，是不是被自己的时代严重扭曲了？
我们这个时代对智力的推崇是史无前例的。
但在人类历史的绝大部分时间里，被重视的是力量、勇气、虔诚、美貌。
也许一万年后的人类回头看我们，会觉得我们对智商的痴迷就像我们看古人对体力的崇拜一样，是一种特定环境下的偏好，并没有什么永恒的意义。
3。青铜时代的教训对今天有什么启示？
如果从狩猎采集到农业不是最大的冲击，而是农业社会内部的进一步密集化（青铜时代）才是真正的"大震荡"，那我们今天经历的数字化、城市化、全球化，可能也是一次类似量级的环境剧变。
我们的基因组是为农业社会优化的（如果它已经完成优化的话），现在又被扔进了一个全新的世界。
进化错配可能正在发生，只是我们身在其中，看不清全貌。
4。气候稳定性的脆弱性。
农业在全球多地独立起源，但全部发生在一万两千年前之后，而这恰好是一个在两百万年尺度上罕见的气候稳定期。
如果这个稳定期结束，我们建立在农业基础上的整个文明大厦，可能比我们以为的更脆弱。
Reich 在访谈中反复说的一句话让人印象深刻："这就是数据的力量。"
不是理论推导，不是直觉猜测，不是意识形态偏好。是数据。
数据告诉我们，自然选择比我们以为的活跃得多。青铜时代比我们以为的重要得多。智力的进化史比我们以为的复杂得多。尼安德特人和我们的关系比我们以为的暧昧得多。